ORR达41.7%！打破表观遗传“封印”，FGFR抑制剂为GIST带来长生存突破

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撰文：Chloe

胃肠道间质瘤（GIST）中约10~15%是由琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物功能缺失驱动，其核心机制是DNA超甲基化导致成纤维细胞生长因子（FGF）配体异常表达，形成成纤维细胞生长因子受体（FGFR）依赖性自分泌环路。

近日，发表于Nature Medicine的一项II期试验显示，泛FGFR抑制剂Rogaratinib治疗该类患者，客观缓解率（ORR）达41.7%，中位无进展生存期（mPFS）31.0个月，且毒性可控。该研究首次在临床试验层面证实，靶向由表观遗传异常激活的癌基因，可为缺乏经典突变的患者带来显著临床获益[1]。

图1：研究截图

研究方法

▎1.试验设计

本研究为开放标签、多中心、II期临床试验。共纳入晚期SDH缺陷型GIST患者24例（来自美国11个中心）。患者接受Rogaratinib 800mg口服，每日两次，连续28天为一个周期。主要终点为ORR，次要终点为无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。

▎2.患者基线特征

入组患者中位年龄52岁（范围：22~88），女性占54%。67%患者既往接受过系统治疗，58%接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如伊马替尼、舒尼替尼）,所有患者经免疫组化（IHC）证实SDHB表达缺失。

研究结果

▎1.疗效数据

24例患者中10例达到部分缓解（PR），ORR为41.7%（95% CI 22.1~63.4），疾病控制率为91.7%（22例）。mPFS为31.0个月（95% CI 20.2~未达到），1年PFS为77.4%（95% CI 61.7~97.1）。截至数据截止日，9例患者仍在治疗中，7例持续部分缓解，最长治疗时间超过3年。

▎2.安全性

所有患者均发生至少一次不良事件（AE），多数为1~2级，无4/5级AE。最常见AE包括高磷血症（96%）、脱发（58%）、乏力（54%）、恶心（54%）和腹泻（50%）。剂量减量频繁（63%），主要因高磷血症（47%），但减量未明显影响疗效。

▎3.探索性终点

药代动力学（PK）分析显示，血磷升高（FGFR1靶点结合的标志）普遍存在，但与药物暴露量及疗效无明确相关性。分子特征方面，9例基线肿瘤组织RNA测序（RNA-seq）证实FGF3/FGF4配体高表达，同时FGFR1-4表达；全外显子测序未发现FGFR突变或扩增，证实表观遗传驱动的配体过表达是核心机制。2例原发进展者分别存在5p获得（染色体5p gain）或TP53/ATRX共突变，提示侵袭性生物学行为。

小结

针对目前缺乏有效治疗手段的晚期SDH缺陷型GIST，II期试验结果显示，泛FGFR抑制剂Rogaratinib可实现41.7%的ORR，并将mPFS延长至31个月，且毒性谱可控、管理相对成熟。

该研究不仅打破了此类患者长期以来的治疗僵局，更首次在临床试验中证实，靶向由表观遗传异常激活的FGFR信号轴，能够为无经典突变人群带来显著的生存获益，有望成为该罕见亚型新的治疗方向。

参考文献：

[1] Merriam P， Morrow JJ， Mazzola E， et al. Fibroblast growth factor receptor inhibition for succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors: a phase 2 trial.Nat Med. Published online May 26， 2026.

本文来源：医学界肿瘤前沿

‘责任编辑：Sheep

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